Acredita-se que a citocina pró-inflamatória IL-1β desempenha um papel importante na proteção do hospedeiro contra a infecção por Mycobacterium tuberculosis, agente causador da tuberculose. Estudos realizados em camundongos geneticamente deficientes em IL-1β e IL-1α demonstram que esses animais são extremamente suscetíveis à doença, bem como a estimulação in vitro de macrófagos infectados pelo M. tuberculosis com IL-1β resulta em redução de cargas micobacterianas, o que demonstra a atividade anti-micobacteriana desta citocina. A produção excessiva da IL-1β, entretanto, tem sido associada com doença mais grave da tuberculose e aumento de pulmão.

Um estudo liderado pelo pesquisador da Fiocruz Bahia, Bruno Andrade, e pelo pesquisador do National Institutes of Health (NIH/EUA), Eduardo Amaral, identificou a relação entre a presença de catepsina lisossomal B (CTSB) e geração de IL-1β, após infecção por micobactéria in vitro. Os resultados podem ser acessados através do artigo Lysosomal Cathepsin Release Is Required for NLRP3-Inflammasome Activation by Mycobacterium tuberculosis in Infected Macrophages, publicado na revista científica Frontiers in Immunology. A CTSB tem sido proposta para desempenhar um papel na indução da inflamação aguda. Esta catepsina ativa no citosol, líquido que preenche as células, é crucial para a montagem do complexo proteico chamado inflamassoma NLRP3 e, consequentemente, para a geração de IL-1β.

Compreender as nuances da função da IL-1β na tuberculose torna-se fundamental no desenho de intervenções terapêuticas que atuam alterando seus níveis e sua atividade em um quadro inflamatório. De acordo com Andrade, o papel da IL-1 na tuberculose tem sido descrito como uma espada de dois gumes. Ao passo que é essencial para a imunidade contra a micobactéria, o excesso de produção está associado a dano tecidual colateral, conhecido como imunopatologia. Para o estudo, foram utilizadas amostras de 13 pacientes com diagnóstico de tuberculose pulmonar ativa, confirmada por cultura de escarro, e de 12 doadores de sangue saudáveis, que foram pareados por idade e sexo e recrutados entre 2012 e 2014. 

Os experimentos in vivo mostram que existe uma produção de IL-1 que independe do inflamassoma. Ensaios in vitro, por sua vez, mostram que a produção desta citocina por macrófagos infectados é dependente da ativação deste complexo molecular. “Ao reduzir a produção de IL-1 dependente do inflamassoma via inibição da catepsina B, é possível que consigamos reduzir a imunopatologia da tuberculose sem afetar a imunidade conta a micobactéria. Isto, portanto, abre possibilidades de intervenções terapêuticas focadas na redução da gravidade clínica e potencial prevenção de sequelas pulmonares resultantes de extensa destruição tecidual detectada em muitos casos desta doença”, explicou o pesquisador.

Os resultados da pesquisa apontam que o CTSB (e possivelmente outras catepsinas inibidas) é indutor chave da montagem e ativação do inflamassoma no contexto da infecção pelo M. tuberculosis. Os dados também demonstraram uma associação de níveis aumentados de CTSB com tuberculose ativa em pacientes e modelos animais. Os experimentos in vitro com macrófagos infectados com M. tuberculosis também indicam que essas elevações podem refletir aumentos nos níveis intracelulares da forma madura da enzima. Os achados deste estudo revelam um papel anteriormente não apreciado da atividade de catepsina dependente da proteína ESAT-6 na montagem de inflamassoma com NLRP3 e produção de IL-1 em macrófagos infectados por M. tuberculosis.

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