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Um estudo com o objetivo de ampliar a análise da enzima antioxidante heme oxygenase-1 (HO-1) como biomarcador da tuberculose ativa e de delinear os mecanismos através dos quais o bacilo Mycobacterium tuberculosis (MTb) induz a produção de HO-1 em células infectadas, foi realizado por pesquisadores vinculados a instituições de pesquisa e ensino nacionais e estrangeiras, coordenados pelo pesquisador da Fiocruz Bahia, Bruno Andrade.
A pesquisa descrita no artigo “Mycobacterium tuberculosis Induction of Heme Oxygenase-1 Expression Is Dependent on Oxidative Stress and Reflects Treatment Outcomes”, publicado no periódico científico Frontiers in Immunolgy, em maio; analisou a expressão de HO-1 in vivo em infecção experimental de coelhos, camundongos e primatas não-humanos e confirmou, nestes diferentes modelos animais, que os níveis de HO-1 estão associados à infecção e doença ativas e diminuem em função de terapia antituberculose (ATT).
Também foram examinadas as concentrações circulantes de HO-1 em uma coorte de 130 pacientes com tuberculose pulmonar co-infectados e não infectados com HIV-1, submetidos a ATT, para investigar mudanças na expressão deste biomarcador em relação ao estado de HIV-1, gravidade da doença radiológica e resultado da ATT. Além disso, foram realizados estudos in vitro usando macrófagos humanos derivados de monócitos infectados e macrófagos de murídeos derivados da medula óssea.
Os achados da pesquisa fornecem uma visão mais aprofundada sobre a utilidade do HO-1 como biomarcador de ambas as doenças e como terapia bem-sucedida em pacientes co-infectados e monocectados pela tuberculose, revelando uma via previamente indocumentada que liga a expressão da enzima ao estresse oxidativo.
A doença
A tuberculose é uma doença aérea causada por infecção com bacilos de Mycobacterium tuberculosis e é um importante problema de saúde global, já que estima-se que aproximadamente 1,7 bilhão de pessoas estão infectadas. Em 2015, estimava-se que 1,4 milhões de pessoas morreram de tuberculose apenas, com mais de 0,4 milhão de mortes como resultado da co-infecção tuberculose-HIV, tornando a doença das 10 principais causas de morbidade e morte em todo o mundo.
A HO-1 é uma potente enzima antioxidante, que é induzida em resposta ao estresse celular. Em vários sistemas experimentais, a expressão de HO-1 é desencadeada em resposta a fatores como o acúmulo de heme, exposição a compostos tóxicos de arsênio, hipoxia, fome. A enzima catalisa a degradação de moléculas de heme em ferro livre, biliverina e monóxido de carbono (CO), o último produto exibindo efeitos anti-inflamatórios e citoprotetores.
Os mecanismos pelos quais o bacilo induz HO-1, bem como a forma como a sua expressão é afetada pela coinfecção do HIV-1 e a terapia antituberculose bem-sucedida (ATT), ainda são pouco compreendidas.
O conceito de que o HO-1 pode realmente promover a infecção por tuberculose é apoiado por experimentos em que o crescimento de Mycobacterium tuberculosis em macrófagos foi suprimido pela adição de um inibidor farmacológico da atividade enzimática HO-1 do hospedeiro. O mesmo fármaco quando administrado em ratos infectados com o bacilo induziu uma diminuição substancial nas cargas de micobacterias pulmonares quando administrado em conjunto com terapia antibiótica antituberculose e aceleração da depuração bacteriana. Juntos, esses resultados argumentam que, no contexto da infecção da tuberculose, a HO-1 pode ser prejudicial e não benéfica.
