Os determinantes das diversas apresentações clínicas da malária não são completamente entendidos. Estudos prévios desenvolvidos pelos pesquisadores da Fiocruz Bahia, Manoel Barral Netto e Bruno Bezerril Andrade, relataram que a coinfecção por malária e hepatite B está associada ao aumento da probabilidade de apresentar malária assintomática (ver estudo aqui), mas pouco se conhece sobre os mecanismos imunitários que conduzem essa associação.

Um novo estudo coordenado pelo pesquisador Bruno Bezerril Andrade analisou múltiplas citocinas, quimiocinas e proteínas de fase aguda, em grupos de pacientes com diferentes apresentações de infecção por malária, por hepatite e com ambas as enfermidades, com sintomas e sem sintomas. O artigo foi publicado na PLOS Neglected Tropical Diseases.  

Foram analisadas amostras de sangue de um banco de dados contendo 601 indivíduos da Amazônia. Os dados sobre os níveis plasmáticos de múltiplas quimiocinas, citocinas, proteínas de fase aguda, enzimas hepáticas, bilirrubina e creatinina foram analisados para descrever e comparar os perfis bioquímicos associados a cada tipo de infecção.

Os resultados indicaram que a coinfecção é marcada por um conjunto de respostas imunes relacionadas a cada uma das monoinfecções, que resulta em uma inflamação balanceada associada à imunidade clínica e ausência de sintomas.

De acordo com o artigo, em termos biológicos, as leituras são de que as respostas combinadas a cada patógeno induzem um perfil distinto de ativação imune sistêmica, com a atividade marcada de IL-10, uma citocina imunorreguladora, em confluência principalmente com atividade de CCL2 e IL-4. Essas múltiplas vias impediriam a atividade pró-inflamatória desequilibrada associada à malária sintomática e/ou grave. 

Além disso, esses achados destacam a importância do sistema imunológico na condução da apresentação da doença, levantam a discussão sobre a imunoterapia na malária e como essas abordagens têm o potencial de realmente influenciar os resultados clínicos.

Os resultados do trabalho mostram que mecanismos distintos associados à atividade antiviral e antimalárica são devidos a alterações no equilíbrio de citocinas e levam ao aumento da probabilidade de ocorrência assintomática de malária na coinfecção por malária e hepatite.

Este conhecimento de respostas em ambos os patógenos que combatem as respostas pró-inflamatórias ajuda a descrever a fisiopatologia associada com a coinfecção e pode ser relevante para futuros estudos e abordagens com imunoterapia em casos de malária grave ou infecção por hepatite B.

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Em 2015, após o grande surto de zika, principalmente no Nordeste do Brasil, notou-se que, além de um grande número de crianças nascidas com microcefalia, diversas outras condições de saúde dos bebês podiam estar relacionadas à infecção pelo vírus Zika durante a gestação.

A pesquisadora da Fiocruz Bahia, Isadora Siqueira, liderou uma investigação, em Salvador (BA), sobre o neurodesenvolvimento de crianças expostas ao vírus Zika na gravidez, que nasceram sem microcefalia. O trabalho pode ser acessado no site do BMJ Paediatrics Open.

Para o estudo, foram avaliados 29 bebês nascidos em 2016, cujas mães tiveram zika na gestação no período de epidemia da doença. Esses recém-nascidos tiveram a circunferência da cabeça considerada normal no nascimento, dentro do estabelecido para idade gestacional e sexo, de acordo com os padrões INTERGROWTH-21. 

O resultado da avaliação do desenvolvimento neurológico dos bebês mostrou que 10 (34%) deles exibiram um atraso pelo menos em um dos domínios da Escala Bayley-III e um atraso na fala foi identificado em nove (31%) bebês. 

A Escala Bayley-III é um instrumento considerado padrão de referência mundial que avalia o desenvolvimento de bebês de 0 a 3 anos de idade e identifica atrasos no desenvolvimento cognitivo, linguístico, motor, socioemocional e adaptativo.

As avaliações identificaram anormalidades especialmente no funcionamento da linguagem. Estes achados corroboram com os resultados de um estudo prospectivo realizado no Rio de Janeiro, que avaliou crianças por neuroimagem e pela Escala Bayley-III, no qual foram observados atrasos no neurodesenvolvimento na linguagem cognitiva e campos de função motora.

A avaliação sistemática destas crianças, através de ferramentas padronizadas, é crucial para a detecção precoce de anormalidades no desenvolvimento, bem como para fornecer intervenção para alcançar melhores resultados e prevenir deficiências.

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A ocorrência da Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI) em pacientes com coinfecção por tuberculose e HIV é uma resposta exagerada e desregulada do organismo contra M. tuberculosis, que ocorre com frequência após o início da terapia antirretroviral, mesmo com a diminuição efetiva da presença do vírus HIV no sangue e uma melhora temporal do quadro.

O pesquisador Bruno Bezerril, da Fiocruz Bahia, coordenou um estudo de caso em que uma mulher desenvolveu a síndrome imune associada com tuberculose após iniciar o tratamento para HIV, desencadeando diversos problemas de saúde. O trabalho, realizado em parceria com o National Institute for Research in Tuberculosis (NIRT) da Índia, foi publicado na BMC Infectious Diseases.

Estudo de caso

Uma mulher assintomática, de 51 anos de idade, do sul da Índia, sem histórico médico significante, foi diagnosticada como portadora de HIV depois que seu marido morreu em decorrência da doença. A paciente apresentou complicações após o início da terapia para HIV, como tosse, febre, perda de peso, suor noturno e sintomas de tuberculose pulmonar, que foi posteriormente confirmada.

Os sintomas da SIRI melhoraram com a suspensão do tratamento para HIV e início do tratamento para tuberculose, mas retornavam assim que a terapia antirretroviral era iniciada novamente. Problemas hepáticos e neurológicos, como convulsões, também surgiram nesse período de terapia antirretroviral. O tratamento para tuberculose durou cerca de oito meses e a medicação para HIV foi continuada com base na opinião consensual de especialistas em SIRI e tuberculose e neurologistas.

Após cinco meses do fim do tratamento para tuberculose, a paciente apresentou exames normais. Posteriormente, permaneceu clinicamente assintomática por cerca de 30 meses, com teste de esfregaços e culturas negativos para tuberculose e com baixa das cargas virais.

Discussão

Os autores do estudo observaram que o caso apresentou diversos episódios de SIRI, os quais ocorreram em múltiplos focos, o que tornou o tratamento um desafio. A principal hipótese para o caso é que a paciente estava altamente imunossuprimida como reflexo da contagem muito baixa de células T CD4+, o que causou a disseminação de tuberculose.

De acordo com os pesquisadores, por conta do protocolo da Organização Mundial de Saúde (OMS), em testar e iniciar a terapia para HIV o quanto antes, a incidência de SIRI poderá cair uma vez que os indivíduos irão ser tratados cedo e com uma carga de CD4+T alta.

Este caso demonstra os desafios intrincados no manejo de pacientes imunossuprimidos com co-infecção de tuberculose e HIV no momento do início da terapia antirretroviral e enfatiza a discussão sobre vários aspectos relevantes como: riscos associados à interrupção do tratamento de tuberculose durante a terapia antirretroviral no contexto de doença avançada por HIV; a potencial toxicidade hepática da terapêutica combinada e redução da penetração das drogas em órgãos e tecidos e sua associação potencial com a ocorrência de SIRI.

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Uma doença curável, de baixo contágio, mas que desde a Antiguidade é carregada de estigma, sendo associada ao pecado e à desonra, e até a década de 1960 era tratada por meio da internação compulsória no Brasil. A hanseníase atinge, ainda hoje, 200 mil pessoas por ano, sendo que a cada dez novos casos no mundo, um ocorre no Brasil, de acordo com dados da Organização Pan-Americana de Saúde (Opas/ONU).

Agora, um estudo recém-publicado no periódico The Lancet Global Health possibilita compreender, com precisão e escala até então inéditas, os fatores socioeconômicos que elevam a possibilidade de o indivíduo desenvolver hanseníase: foram analisados dados individuais de 33 milhões de pessoas que utilizaram algum benefício social entre 2007 e 2014, dos quais quase 24 mil eram pessoas com a enfermidade. O tamanho da amostra com dados individuais torna esse o maior estudo já realizado sobre o tema.

A pesquisa confirmou que a hanseníase é uma doença negligenciada e pessoas que vivem em condições típicas da pobreza são mais suscetíveis: as chances de ser portador da doença dobram quando há ausência de renda, escolaridade e/ou condições inadequadas de habitação. Além disso, a magnitude do estudo permitiu que, pela primeira vez, pudessem ser analisados critérios étnicos com precisão. Após ajustadas todas as outras características, a análise indicou que pessoas autodeclaradas pretas e pardas são mais propensas a ter a doença do que as brancas.

O estudo, o primeiro publicado que utiliza os dados produzidos pela Coorte de 100 Milhões Brasileiros, é fruto da colaboração de pesquisadores do Centro de Integração de Dados e Conhecimentos para Saúde (Cidacs/Fiocruz Bahia), Universidade Federal da Bahia (UFBA), Universidade de Brasília, Fiocruz Brasília, London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM) e Universidade Federal Fluminense (UFF).

O estudo

Para produzir o estudo, os pesquisadores cruzaram dados individualizados e anonimizados do Cadastro Único – base utilizada para cadastrar candidatos a qualquer um dos mais de 20 programas sociais do Governo Federal e que chega a ter 114 milhões de pessoas – com os dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (Sinan) – que registra os casos de hanseníase no Brasil – durante o período de 2007 a 2014.  É a primeira vez que dados individualizados são utilizados para estudos de saúde nessa magnitude.

A análise dos dados indicou que indivíduos residentes nas regiões Norte ou Centro-Oeste têm de 5 a 8 vezes mais chances de contrair a doença – probabilidade que chega a ser 34 vezes maior em crianças que vivem no Norte do País em comparação com as que residem na região Sul. Pessoas em situação de pobreza (sem renda ou com renda per capita abaixo de R$ 250 por mês) apresentaram um risco 40% maior em relação aos indivíduos que ganham acima de um salário. Pessoas de sexo masculino também estão mais suscetíveis à doença.

Quando analisado somente os dados de pessoas até 15 anos, crianças da raça/cor preta possuem 92% mais risco de adoecer do que os da branca – essa taxa é de 40% quando incluída a população adulta. A aglomeração de pessoas na mesma casa e ausência de energia elétrica também foram consideradas fatores de risco nesta faixa etária.

A ausência de rede pública de saneamento e residir em moradias de materiais como taipa e madeira também foram relacionados com maior risco de adoecimento pela hanseníase.

Como a hanseníase é uma doença rara com um longo período de incubação, os pesquisadores afirmam que o tamanho da população estudada e o período de tempo de 8 anos possibilitou realizar “a maior investigação prospectiva em nível individual sobre pobreza e hanseníase, fornecendo uma estimativa mais robusta do efeito da privação na hanseníase do que qualquer outra já realizada”.

Perspectivas

Além desse estudo, está em fase de finalização outra dezena de pesquisas do grupo que se debruça sobre a avaliação do efeito dos determinantes sociais e impacto de programas sociais na incidência, incapacidades físicas e desfechos do tratamento da hanseníase. O principal fator destacado pelos pesquisadores é o potencial desses estudos para subsidiar políticas públicas direcionadas à detecção precoce e tratamento nas populações vulneráveis.

Uma das principais autoras do estudo, a pesquisadora da Universidade Federal da Bahia Joilda Nery explica que as evidências encontradas auxiliam os gestores na tomada de decisão e podem contribuir para promover políticas públicas mais equitativas: “A hanseníase não acontece somente nos grupos em situação de pobreza – pessoas com maior nível socioeconômico também podem adoecer – porém na parcela mais pobre da população do Brasil (a amostra analisada), as pessoas que apresentaram os piores níveis de escolaridade, renda, ocupação, moradia e de raça/cor preta estão sob maior risco”.

Já a pesquisadora do Cidacs Julia Pescarini, também uma das principais autoras do estudo, destaca que, além do potencial de subsídio para políticas públicas, os estudos que vêm sendo desenvolvidos pelo Cidacs são importantes para o avanço da Ciência nessas áreas. “A base de dados da Coorte de 100 Milhões fornece uma oportunidade única para a comunidade científica estudar, com detalhes, as doenças que atingem a parcela mais pobre da população brasileira e quais as políticas sociais têm sido mais efetivas para o seu controle”, afirma.

A base de dados da Coorte de 100 Milhões fornece uma oportunidade única para a comunidade científica estudar, com detalhes, as doenças que atingem a parcela mais pobre da população brasileira e quais as políticas sociais têm sido mais efetivas para o seu controle

Os estudos do grupo foram financiados por meio de diversas fontes de fomento. Ao nível nacional: Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal, Conselho Nacional das Fundações Estaduais de Amparo à Pesquisa (Confap), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes). Já no âmbito internacional, os financiadores foram: Medical Research Council, Wellcome Trust, Economic and Social Research Council e Biotechnology and Biological Sciences Research Council.

Sobre a coorte

A Coorte de 100 Milhões de Brasileiros é uma plataforma de pesquisas que viabiliza o estudo dos determinantes sociais e dos efeitos de políticas e programas sociais sobre os diferentes aspectos da saúde na sociedade brasileira em nível inédito no mundo. Para atingir esse objetivo, o Cidacs criou uma plataforma de dados para vincular informações individuais dos programas sociais e de outras bases de dados de sistemas de informação em saúde, como mortalidade, nascimento, doenças infecciosas transmissíveis e não transmissíveis, entre outros desfechos.

Os projetos vinculados a essa coorte processam, analisam e interpretam de forma rigorosa as informações obtidas a partir de grandes bases eletrônicas de dados, gerando novos conhecimentos úteis em processos de tomada de decisões no campo das políticas sociais – em especial aquelas focadas na redução da pobreza e das desigualdades sociais no Brasil.

Estudo Completo

“Socioeconomic determinants of leprosy new case detection in the 100 Million Brazilian Cohort: a population-based linkage study”

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O ciclo de transmissão da doença de Chagas envolve complexas redes de hospedeiros selvagens, animais domésticos e insetos vetores. Entre as espécies de animais domésticos, os cães são os de maior relevância no ciclo de transmissão por diversos fatores, como o seu papel de reservatório biológico do parasita causador da enfermidade, o Trypanosoma cruzi, além de sua função como sentinela, alertando para a presença do T. cruzi em uma determinada região.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que cerca de 6 a 7 milhões de pessoas, que residem em 21 países latino-americanos, possuem a doença de Chagas e outras 100 milhões estão expostas ao risco em adquirir a infecção.

A proximidade dos cães com os seres humanos contribuem para a importância epidemiológica desses animais no ciclo da doença de Chagas, destaca-se também a capacidade dos cães em atrair insetos vetores da enfermidade. Ademais, a infecção canina pelo T. cruzi geralmente precede a infecção humana, o que ilustra sua utilidade como sentinela, alertando para o perigo eminente ao homem.

É importante ressaltar que os cães infectados também padecem da doença de Chagas e compartilham de muitos dos achados patológicos relatados em humanos, de forma que estes animais são usados como modelo experimental para a doença, ao menos desde 1919. Apesar de os cães infectados com o T. cruzi desenvolverem e sofrerem com a doença, ainda não há testes comerciais disponíveis no Brasil para o diagnóstico da infecção pelo T. cruzi nestes animais.

A maior parte dos seres humanos e animais infectados encontram-se na fase crônica da doença. Nesta fase, os métodos sorológicos indiretos são os mais apropriados para o diagnóstico da doença, sendo a técnica de imunoadsorção enzimática (ELISA) a mais utilizada para este propósito, devido à baixa complexidade da técnica, capacidade de automação e alta eficiência diagnóstica, porém sua eficácia depende diretamente das proteínas (matriz antigênica/antígenos) empregadas no teste.

Em um estudo coordenado pelo pesquisador da Fiocruz Bahia, Fred Luciano Neves Santos, quatro proteínas quiméricas do T. cruzi foram empregadas na técnica de ELISA e tiveram o seu desempenho diagnóstico avaliado para detectar a doença de Chagas canina. O artigo foi publicado na revista científica Plos Neglected Tropical Diseases. 

O objetivo da pesquisa foi desenvolver um teste de diagnóstico sorológico robusto e de última geração, para identificar precisamente a presença de anticorpos anti-T. cruzi em cães. De acordo com os autores do trabalho, é bem estabelecido pela comunidade científica que os cães domésticos possuem relevância epidemiológica no manejo da doença de Chagas, sendo que a identificação da infecção pelo T. cruzi nesses hospedeiros pode ajudar a direcionar medidas de prevenção e controle vetorial, alertando para a presença do parasita em um determinado local.

A principal limitação do estudo foi a falta de um teste padrão validado para pré-classificar os soros a serem usados na avaliação da eficiência dos antígenos. Para superar essa limitação, foram empregados dois testes ELISAs de referência, de matrizes antigênicas distintas, seguindo como base as recomendações da Organização Mundial da Saúde para o diagnóstico da DC em humanos.

Concluiu-se que dois dos quatro antígenos investigados apresentaram um elevado potencial diagnóstico e podem ser empregados em testes sorológicos para a doença de Chagas canina. De acordo com os resultados publicados neste estudo, estes antígenos quiméricos apresentam um elevado potencial para serem empregados em imunoensaios e podem ser usados para avaliar o ciclo de transmissão do T. cruzi em ambientes endêmicos e para fins veterinários.

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Os macrófagos de camundongos controlam a infecção por Leishmania major e são mais suscetíveis a Leishmania amazonensis, sugerindo que ambas as espécies de parasitas induzem respostas que desempenham papéis importantes no resultado da infecção. 

Em um estudo recente, foi realizada uma análise de proteoma de macrófagos de camundongos à infecção decorrente de cada uma dessas espécies de Leishmania. Proteomas é o conjunto de proteínas que pode ser encontrado em um tipo celular específico. A pesquisa foi publicada na revista científica Frontiers in Immunology.

O estudo foi feito em parceria, por pesquisadores do Laboratório de Interação Parasito-Hospedeiro e Epidemiologia (LaIPHE), Laboratório de Inflamação e Biomarcadores (LIB), do Laboratório de Enfermidades Infecciosas Transmitidas por Vetores (LEITV) e do Centro de Integração de Dados e Conhecimentos para Saúde (Cidacs), da Fiocruz Bahia: Patrícias Veras, Juliana Menezes, Valéria Borges, Ricardo Khouri e Pablo Ramos. 

Um total de 2.838 proteínas foram identificadas nesses macrófagos e, após uma abordagem de mineração, seis dessas proteínas foram reconhecidas como significativamente associadas às condições testadas. 

Esta análise revelou quatro vias canônicas e sete fatores transcricionais a montante fortemente associados ao processo de infecção. As assinaturas associadas ao fator de transcrição NRF2, responsáveis por regular a expressão de proteínas antioxidantes que protegem contra o dano oxidativo desencadeado por lesão e inflamação, estavam presentes tanto nas vias canônicas quanto nos fatores transcricionais a montante.

Proteínas envolvidas no metabolismo do ferro, como heme oxigenase 1 (HO-1), responsável por promover muitos processos oxidativos, e ferritina foram encontrados nas vias canônicas e fatores transcricionais relacionados a NRF2. 

Diferenças no envolvimento do metabolismo do ferro na infecção por Leishmania foi revelada pela presença de HO-1 e ferritina, sendo que a HO-1 se mostrou fortemente associada à infecção por L. amazonensis, enquanto que a ferritina foi regulada por ambas as espécies. Como esperado, maiores expressões de HO-1 foram validadas nos macrófagos infectados por L. amazonensis, além de uma menor expressão de ferritina e produção de óxido nítrico. 

Além disso, os macrófagos incubados por lipofosfoglicano de L. amazonensis também expressaram níveis mais elevados de HO-1 em comparação com aqueles estimulados com lipofosfoglicano de L. major. Finalmente, a captação de holoTf induzida por L. amazonensis foi superior à induzida por L. major em macrófagos, e holoTf também foi detectado em níveis mais altos em vacúolos induzidos por L. amazonensis. 

Esses achados indicam que a ativação da via do NRF2 e aumento da produção de HO-1, juntamente com níveis mais elevados de captação de holoTf, podem estar associados à permissividade dos macrófagos à infecção por L. amazonensis. Neste contexto, as diferenças das assinaturas protéicas desencadeadas no hospedeiro por L. amazonensis e por L. major pode ter participação no resultado da infecção por Leishmania.

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Os arbovírus são vírus transmitidos através da picada de insetos e causam diversas doenças. Dentre as mais conhecidas no Brasil, estão dengue, zika e chikungunya. Outras arboviroses, como mayaro e o’nyong-nyong, menos populares, mas que também possuem grande potencial para provocar epidemias, têm chamado a atenção da comunidade científica, com o surgimento de primeiros casos dessas doenças em algumas regiões onde antes não havia.

Um grupo de trabalho composto por pesquisadores de diversos países – denominado Colaboração Global de Pesquisa para Prevenção de Doenças Infecciosas (GloPID-R) – foi formado para investigar a história natural, a epidemiologia e o manejo médico nas infecções por chikungunya, mayaro e o’nyong-nyong. O objetivo foi identificar lacunas de conhecimento, propor recomendações para investigações futuras e sugerir ações de prevenção e controle.

Um dos desafios no enfrentamento das arboviroses é a dificuldade diagnóstica, pois os sintomas dessas enfermidades são muito similares, tornando difícil distingui-las. Pela importância da detecção desses vírus para a saúde pública, o GloPID-R, do qual participa o pesquisador da Fiocruz Bahia, Guilherme de Sousa Ribeiro, publicou a primeira parte de um relatório, dedicada aos aspectos de diagnóstico de três arbovírus que pertencem ao gênero dos alphavírus: chikungunya, o’nyong-nyong e mayaro.

Para a composição do relatório, os especialistas do grupo realizaram um levantamento bibliográfico na plataforma PubMed sobre aspectos diagnósticos destas arboviroses. Os achados foram sumarizados em diferentes seções, que abordam aspectos epidemiológicos, relativos às manifestações clínicas associadas infecções por alphavirus, as evidências de sua co-circulação, além dos vetores responsáveis por sua transmissão. Também, foram dedicadas seções sobre cada um dos vírus, apontando as formas de diagnóstico molecular e sorológica, a indicação de cada um dos testes disponíveis e a ocorrência de reações cruzadas.

Ainda no relatório, o grupo elencou uma série de recomendações e adverte que novas ferramentas e protocolos diagnósticos ainda são necessários para permitir que estudos epidemiológicos de relevância sejam realizados, considerando o alto risco de epidemias futuras de chikungunya, o’nyong-nyong e mayaro. Confira, na íntegra, o artigo “GloPID-R report on Chikungunya, O’nyong-nyong and Mayaro virus, part I: Biological diagnostics”, publicado na revista Antiviral Research. 

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