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AUTORA: Suellen Laila Rocha Silva
ORIENTADOR: Daniel Pereira Bezerra
TÍTULO DA DISSERTAÇÃO: “Estudo das vias de sinalização envolvidas na apoptose induzida pelo complexo de rutênio com timina em células de carcinoma de cólon humano HCT116”
PROGRAMA: Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa (Fiocruz)
DATA DE DEFESA: 20/02/2019
RESUMO
O câncer se caracteriza pela proliferação descontrolada de células levando a formação de tumores que podem gerar metástase. Essa doença tornou-se um problema de saúde pública devido ao seu grande e crescente número de casos, além do alto impacto financeiro sobre a sociedade. Os quimioterápicos representam a principal forma de tratamento; entretanto, apresentam diversos efeitos colaterais, além do surgimento de resistência, tornando necessário o desenvolvimento de novos fármacos. Recentemente, nosso grupo de pesquisa sintetizou um complexo de rutênio com timina [Ru(PPh3)2(Thy)(bipy)]PF6 (onde PPh = trifenilfosfino, Thy = timina and bipy = 2,2’-bipiridina) (CRT) com potente atividade citotóxica, o qual foi capaz de induzir morte celular por apoptose. Assim, o objetivo do presente trabalho foi estudar o papel das vias de sinalização MAPK e p53 na apoptose induzida por CRT em células de carcinoma de cólon humano HCT116, bem como avaliar seu efeito em modelo de xenotransplante. Para verificar a participação das vias MAPKs e p53 na morte celular induzida por CRT, foi utilizado o ensaio de anexina V/PI em células HCT116 pré-tratadas com os inibidores farmacológicos de JNK (SP 600125), p38 (PD 169316), ERK1/2 (U- 0126) e p53 (pifitrina-α cíclica), e a fluorecencia celular foi quantificada por citometria de fluxo. A atividade antitumoral in vivo foi avaliada em camundongos CB17 SCID transplantados com células HCT116 e tratados com CRT nas doses de 1 e 2 mg/kg/dia, por via intraperitoneal, uma vez por dia durante 15 dias consecutivos. Observamos um aumento significativo de células HCT116 em apoptose após tratamento com CRT, em comparação com o controle negativo (DMSO 0,1%). Já quando pré-tratadas com os inibidores das MAPKs, mas não com o inibidor de p53, houve uma redução significante da morte célular, indicando que CRT induz morte celular apoptótica mediada pela via MAPK (JNK, p38 e ERK1/2) por uma via independente de p53. No modelo in vivo, o CRT apresentou inibição do crescimento tumoral de 32,6-40%, e não apresentou toxicidade significativa nos parâmetros analisados. Em resumo, o complexo de rutênio com timina induz apoptose em células HCT116 através da ativação de via JNK, p38 e ERK1/2, por uma via independente de p53, e inibi o seu crescimento em modelo de xenotransplante, indicando que este é um promissor agente antitumoral.
Palavras-chave: Rutênio, Timina, HCT116, MAPK, Citotoxicidade, Apoptose.
